Первый самостоятельный космический проект молодого коллектива – создание ракеты-носителя (РН) лёгкого класса типа «Космос». Предприятие заявило о себе 18 августа 1964 г. успешным пуском первой РН 11К65 («Космос-3») с тремя экспериментальными спутниками «Космос-38,-39,-40».

В начале 60-х годов предприятие приступило к самостоятельной разработке космических аппаратов и спутниковых систем. С 1964 года его коллективом впервые в стране были созданы и выведены на низкие орбиты малые спутники связи, с 1967 г. – навигационные и научные КА, с 1968 г. - геодезические спутники. С середины 60-х годов «решетнёвская» фирма также начала осваивать производство самых мощных тогда космических аппаратов типа «Молния-1», запускаемых на высокую эллиптическую орбиту. В 1967 году в космос были выведены три спутника «Молния-1», изготовленных в Сибири. На базе космических аппаратов этого типа впервые в мире была создана система связи и телевещания на высоких эллиптических орбитах.

С середины 70-х годов предприятие приступило к освоению геостационарной орбиты (ГСО) - самой коммерчески востребованной области околоземного пространства. С тех пор и до настоящего времени ОАО «ИСС» обеспечивает национальные интересы в области спутниковых телекоммуникаций на ГСО, поддерживает непрерывное функционирование и наращивание систем спутниковой связи, телевещания, ретрансляции. С конца 70-х и до середины 90-х годов ОАО «ИСС» создало геостационарные многоспутниковые группировки мощных КА различного назначения – «Горизонт», «Поток», «Луч», «Экран-М», «Радуга-1», «Экспресс», «Экспресс-АМ».

В 1982 г. на орбиту был выведен первый космический аппарат глобальной навигационной спутниковой системы ГЛОНАСС, разработанный в ОАО «ИСС». В 2003 году в соответствии с Федеральной целевой программой предприятие приступило к ее модернизации современными КА «Глонасс-М».

За 49 лет космической деятельности, опираясь на высокий научный и кадровый потенциал, ОАО «Информационные спутниковые системы» имени академика М.Ф. Решетнёва» создало мощную производственно-технологическую и экспериментальную базу. За эти годы специалисты предприятия изготовили более 1160 космических аппаратов различного назначения, на основе которых было сформировано свыше 40 многоспутниковых систем и комплексов на всех орбитах. За решение этих стратегически важных задач национального и международного масштаба предприятие награждено орденом Ленина (1974 г.) и орденом Трудового Красного Знамени (1981 г.). Более 70 работников ОАО «ИСС» отмечено Ленинскими, Государственными премиями СССР, а также Премиями РФ и Правительства РФ.